24 de enero de 2000
Desmenuzando las etapas tempranas de la neurodegeneración
Estudiando ratones que desarrollan un desorden neurodegenerativo
similar a la ataxia espinocerebelosa tipo I (SCA1), los investigadores
han identificado anormalidades en la expresión génica que
aparecen mucho antes de que los signos de la enfermedad se manifiesten.
Los investigadores creen que su descubrimiento podría establecer
la base para explorar la cascada de malfuncionamientos que termina
conduciendo a la degeneración de grupos específicos de
neuronas en pacientes con SCA1.
La investigadora Huda Zoghbi del HHMI, en la Facultad de Medicina
Baylor, y sus colegas informaron sus descubrimientos en el
número de febrero de 2000 de la revista Nature
Neuroscience.
“La identificación que realizamos de varios genes que parecen ser importantes en esos estadios tempranos (de ataxia espinocerebelosa tipo I), podría ofrecer una base importante para entender los eventos moleculares que ocurren más tempranamente y que eventualmente hacen que la célula funcione anormalmente y muera”.
Huda Y. Zoghbi
En 1993, Zoghbi y su colaborador Harry Orr de la Universidad de
Minnesota encontraron que la SCA1 es causada por un "tartamudeo
genético" en la secuencia trinucleotídica de ADN, CAG.
Los genes que presentan este tartamudeo tienen un número alto e
inusual de repeticiones de CAG, lo que a su vez los hace producir
proteínas con regiones de glutamina anormalmente largas. Un gen
normal SCA1 tiene cerca de 30 repeticiones de CAG que son
interrumpidas por otro triplete de secuencias repetidas. Las personas
que tienen SCA1, sin embargo, llevan un gen con entre 40 y 100
repeticiones de CAG ininterrumpidas.
SCA1 es una de las ocho enfermedades neurodegenerativas—de las
cuales la que mejor se conoce es la enfermedad de Huntington—que
son causadas por este tipo de mutación. De alguna manera, las
proteínas "poliglutaminadas" causan una degeneración
severa en grupos específicos de neuronas, que varían de
una enfermedad a otra. Los pacientes con SCA1 sufren el peor
daño en las células cerebelosas de Purkinje, y
consecuentemente pierden el equilibrio y la coordinación motora.
La pérdida del control muscular empeora ininterrumpidamente
hasta que los pacientes ya no son capaces de comer o de respirar.
En 1998, Zoghbi y sus colegas mostraron que la proteína SCA1
anormal, ataxina-1, se acumula en el núcleo celular donde
presumiblemente perjudica a las funciones normales.
"Luego de esos estudios, nos quedaban por responder dos preguntas
principales", dijo Zoghbi. "Queríamos entender cómo la
acumulación de ataxina-1 afectaba el funcionamiento normal del
núcleo celular. Y queríamos entender por qué las
células de Purkinje eran las afectadas más severamente, a
pesar de que ataxina-1 está presente en todas las células
cerebrales".
Para contestar estas preguntas, los investigadores usaron un modelo
en ratón de SCA1 que imitaba a la enfermedad humana. Al igual
que los humanos con SCA1, los ratones nacieron con un gen SCA1
que contenía un número excesivo de repeticiones de
glutamina y sufrieron la degeneración de las células de
Purkinje.
Usando una técnica conocida como "sustracción de ADNc
basada en PCR", que les permitió comparar la expresión de
genes en ratones normales y en ratones con SCA1, Zoghbi y sus colegas
fueron capaces de identificar otros genes cuyo patrón de
expresión se vio alterado por el gen SCA1 anormal.
"Encontramos que seis genes neuronales, todos altamente abundantes en
las células de Purkinje, fueron regulados por disminución
en estadios sorprendentemente tempranos de la enfermedad", dijo Zoghbi.
"En efecto, el gen que actúa más tempranamente, llamado
PCCMT, fue regulado por disminución sólo un
día después de que el gen SCA1 se activara. Otros
fueron regulados por disminución unos días o semanas
después".
También fue sorprendente, dijo Zoghbi, que muchos de los
genes regulados por disminución produjeran proteínas que
ayudaban a regular los niveles de calcio en las neuronas. "Este
descubrimiento sugiere que la fisiología y la homeostasis del
calcio son alteradas en las células de Purkinje afectadas", dijo
Zoghbi. El calcio es crucial para la habilidad de las neuronas de
enviar y recibir señales electroquímicas.
Los investigadores encontraron que el homólogo en
ratón de un gen humano llamado aACT-1, que está
alterado en pacientes con las enfermedades de Alzheimer y de
Huntington, también fue regulado por aumento en sus ratones
transgénicos. De acuerdo a Zoghbi, el descubrimiento de que este
gen es afectado sugiere un posible punto en común entre las
enfermedades, en las reacciones de las células cerebrales a
malfuncionamientos que ocurren en etapas más tempranas.
Al comparar los perfiles de expresión génica de su
modelo en ratón con la expresión génica en tejidos
humanos de pacientes con SCA1, Zoghbi y sus colegas encontraron
similitudes en los patrones de expresión de los genes
afectados.
"En humanos, estas enfermedades neurodegenerativas no aparecen hasta
etapas tardías en la vida, así que los cambios en las
células deben ser muy sutiles", dijo Zoghbi. "Así, la
identificación que realizamos de varios genes que parecen ser
importantes en esos estadios tempranos, podría ofrecer una base
importante para entender los eventos moleculares que ocurren más
tempranamente y que eventualmente hacen que la célula funcione
anormalmente y muera".
Los experimentos futuros, dijo Zoghbi, se concentrarán en
entender cómo la proteína ataxina-1 mutante interacciona
con genes presentes en el núcleo. En particular, dijo Zoghbi, a
ella y a sus colegas les gustaría entender la función de
PCCMT, el primer gen que es regulado por disminución,
dado que podría ser clave para malfuncionamientos que ocurren en
etapas tardías en la célula.
Zoghbi enfatiza que los descubrimientos básicos de los
científicos probablemente no conduzcan a aplicaciones
clínicas directas.
"No obstante, si pudiéramos entender las perturbaciones que
ocurren en etapas tempranas en la homeostasis del calcio en las
células de Purkinje y si éstas pudieran ser alteradas
farmacológicamente, estos descubrimientos básicos
podrían finalmente ayudar al tratamiento de esta enfermedad",
dijo.
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