16 de junio de 2000
Un receptor que guía las conexiones nerviosas del cerebro presenta una diversidad extraordinaria
Los investigadores han identificado un nuevo receptor que
guía a los axones, que se encuentra en las extremidades de las
neuronas en crecimiento y que puede existir en más de 38.000
formas levemente diferentes.
La diversidad sin precedente de proteínas derivadas de este
único gen puede ofrecer un indicio importante de que un
código básico dirige el preciso patrón de
conexiones de trillones de neuronas en el cerebro.
“El intentar entender los errores que pueden ocurrir en el guiado de los axones en el sistema visual de la mosca adulta es como intentar comprender qué sucedió en un choque en cadena en una autopista”.
S. Lawrence Zipursky
En un artículo en el número de junio de 2000 de
Cell, investigadores en los laboratorios del investigador del
HHMI, S. Lawrence
Zipursky, en la Universidad de California, en Los Angeles (UCLA), y
Jack Dixon en la Universidad de Michigan, informan que la
proteína Dscam de Drosophila es un receptor que
guía a los axones. Dscam es la versión en mosca de la
proteína humana DSCAM (molécula de adhesión
celular del síndrome de Down). Los receptores que guían a
los axones se encuentran en la membrana de los axones, que son las
proyecciones de las neuronas que son dirigidas hacia sus blancos en el
sistema nervioso central y en el periférico, por medio de
señales de atracción y de repulsión.
Después de que Zipursky y sus colegas en UCLA, Dietmar
Schmucker, James C. Clemens, Huidy Shu y Jian Xiao demostraron que
Dscam es un receptor que guía a los axones, realizaron
detallados análisis genéticos moleculares de Dscam. Sus
estudios demostraron que el ARN mensajero de Dscam es procesado de
manera tal que puede producir un número enorme de
proteínas levemente diferentes. Por los cálculos de los
investigadores, la maduración por corte y empalme alternativa
del ARN mensajero de Dscam podría generar más de 38.000
variantes o isoformas de la proteína. "Todas estas
proteínas tendrían la misma estructura global, pero
tendrían distintas secuencias de aminoácidos en algunos
de sus dominios", dijo Zipursky. Los experimentos iniciales del grupo
de Zipursky indican que, de hecho, una gran cantidad de estas isoformas
de Dscam se encuentra presente en embriones de mosca.
"Estos resultados nos sorprendieron completamente", dijo Zipursky.
"Aparecieron como caídos del cielo. Esta es una diversidad
espectacular. Aunque estamos en una primera etapa de exploración
de este fenómeno, el mismo sugiere que estas moléculas
relacionadas pueden proporcionar una cierta clase de código por
el cual las neuronas alcanzan su extraordinaria especificidad".
Zipursky y sus colegas emprendieron sus estudios inicialmente con el
intento de refinar la caracterización que habían hecho de
las vías de señalización internas que dirigen a
los axones hacia su destino apropiado. Estudios anteriores del equipo
habían revelado que la proteína Dock actúa como un
adaptador dentro del axón, que liga una proteína de
señalización llamada Pak a un receptor desconocido en la
membrana del axón. Pak, a su vez, genera las señales que
controlan la maquinaria de la movilidad en el axón en
extensión.
Para procurar identificar al receptor desconocido, Clemens, mientras
era estudiante graduado en el laboratorio de Dixon, en la Universidad
de Michigan, inició una búsqueda de proteínas que
se unían a Dock en una localización diferente a la que
ocupaba Pak. Encontró una proteína que se adecuaba a los
criterios de la búsqueda. Un análisis adicional
reveló que la proteína de Drosophila era similar a
una proteína humana de función desconocida, DSCAM, que se
pensaba que desempeñaba una función en las anormalidades
en el desarrollo del cerebro que están ligadas al
síndrome de Down. Debido a la semejanza entre las dos
proteínas, el grupo de Zipursky llamó a la
proteína de la mosca recientemente identificada, Dscam, aunque
Zipursky acentúa que cualquier inferencia de los estudios en
mosca para el síndrome humano de Down es "muy poco clara".
Otros estudios en Dscam demostraron que ésta interaccionaba
físicamente con Dock, dentro de la célula, y que era un
componente funcional de la vía que guía a los axones de
Drosophila.
En un estudio semejante, Schmucker, que es un asociado al HHMI,
exploró los efectos del malfuncionamiento de Dscam en las
neuronas en crecimiento presentes en el nervio de Bolwig, un
órgano sensorial fácil de estudiar, que se encuentra en
larvas de mosca.
"El nervio de Bolwig es una estructura increíblemente simple
para estudiar el guiado de los axones, ya que sólo tiene doce
neuronas en un solo manojo", explicó Zipursky. "En contraste, el
sistema visual de la mosca adulta tiene ochocientos manojos distintos,
todos creciendo hacia el interior del cerebro. El intentar entender los
errores que pueden ocurrir en el guiado de los axones en tal sistema,
es como intentar comprender qué sucedió en un choque en
cadena en una autopista".
Los estudios de Schmucker demostraron que las formas mutantes de
Dscam en el nervio de Bolwig interrumpen el guiado del axón y
hacen que los axones alcancen blancos erróneos de una forma
significativa.
La mayor sorpresa fue cuando los investigadores comenzaron a buscar
versiones alternativas de Dscam. No encontraron ninguna evidencia de
variabilidad en el segmento de la proteína Dscam que se ancla en
el interior de la célula. Sin embargo, encontraron una
considerable variabilidad en el segmento de la molécula que se
extiende afuera de la célula.
"No estabamos preparados para eso", dijo Zipursky. "Afortunadamente,
justo cuando estábamos descubriendo estas formas
múltiples de ADNc, la secuencia completa de esa región
del genoma de la mosca estuvo disponible, así que en unos pocos
días pudimos aclarar el origen de las formas
múltiples".
Utilizando los datos del Proyecto de Secuenciación de
Drosophila, los científicos analizaron las diferentes
regiones del gen Dscam y encontraron que tenía el potencial para
expresar más de 38.000 versiones de Dscam.
En un pequeño estudio de 50 ADNc elegidos aleatoriamente, 49
resultaron ser diferentes, indicando que tales versiones alternativas
de Dscam son utilizadas probablemente en el cerebro de la mosca en
desarrollo.
Según Zipursky, investigaciones adicionales pueden revelar
cómo tal diversidad masiva de los receptores que guían a
los axones, pueden ayudar en al establecimiento del patrón de
conexiones nerviosas del cerebro de la mosca de la fruta.
"Las preguntas importantes que quedan por contestar comprenden si
estas formas diferentes están expresadas en neuronas diferentes
o si, tal vez, están expresadas en las mismas neuronas pero en
distintos momentos, y si tienen funciones distintas", dijo.
"Todavía no sabemos la respuesta a esas preguntas". Zipursky
también acentuó que dado que no se había
encontrado ninguna diversidad comparable en los receptores que
guían a los axones en seres humanos u otros mamíferos,
investigaciones adicionales serán necesarias para que los
resultados obtenidos en moscas lleguen a extenderse a otros
organismos.
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