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19 de julio de 2002
Prote韓a regula el crecimiento de la corteza cerebral
Una proteína que extiende el índice de crecimiento de
la corteza cerebral en ratones jóvenes ayudaría a que los
científicos expliquen cómo los cambios en un
número relativamente pequeño de genes, que regulan el
desarrollo nervioso, pueden haber contribuido al aumento de
tamaño que se observa en los cerebros de mamíferos
superiores.
En un artículo publicado en el número del 19 de julio
de 2002, de la revista Science, el médico becario
postdoctoral del HHMI Anjen Chenn y Christopher A. Walsh del Centro
Médico Beth Israel Deaconess y de la Facultad de Medicina de
Harvard publicaron que la corteza cerebral de los ratones
transgénicos que tienen una forma alterada de la proteína
catenina-β se expandía horizontalmente en área, pero
no en espesor. Estos cambios producían circunvoluciones y surcos
característicos, llamados gyri y sulci, que distinguen
anatómicamente los cerebros humanos de los de animales
inferiores. La corteza cerebral es la región del cerebro
responsable del funcionamiento intelectual superior.
“Se ha sabido por mucho tiempo que durante la
evolución, el tamaño de la corteza cerebral
aumentó desproporcionadamente en comparación con el resto
del cerebro”, dijo Chenn. “Pero no se sabía mucho
sobre el mecanismo de desarrollo subyacente a esa expansión. Una
teoría es que el número de células progenitoras
aumentó durante la evolución, y estas células
dieron lugar a neuronas que originaron un mayor número de
unidades funcionales de repetición, llamadas columnas
corticales”. Según esta teoría, dijo Chenn, el
mayor número de células progenitoras podría
resultar de las células inmaduras que continúan
dividiéndose para producir aún más células
progenitoras, antes de que se “comprometan” a convertirse
en neuronas.
Chenn y Walsh teorizaron que la catenina-β podría ser
responsable de la regulación de la proliferación de las
células progenitoras porque se sabe que controla el crecimiento
celular, y ha estado involucrada en el crecimiento de tumores
cerebrales específicos. Una evidencia adicional emergió
de los experimentos de Chenn y Walsh, que demostraron que
catenina-β está presente en las uniones entre las
células progenitoras, en el epitelio embrionario, donde se
esperaba se ubicaría una proteína que regula la
división celular.
“Encontramos que catenina-β se expresaba en las
células correctas en el momento y lugar correctos”, dijo
Chenn. “Por lo tanto, eso nos llevó a preguntarnos si, en
realidad, regulaba la división y diferenciación
celular”.
Para comprender la función de catenina-β en la
regulación del crecimiento neuronal, los científicos
generaron ratones transgénicos con un gen de catenina-β
alterado que producía una proteína que era resistente a
la degradación normal que regula los niveles de la
proteína. “Vimos que los cerebros de estos ratones
aumentaron mucho su tamaño, en comparación con los de
ratones normales, de modo que sus cerebros a una edad particular eran
unas dos o tres veces más grandes”, dijo Chenn. “Y
lo llamativo sobre estos cerebros fue que cuando los seccionamos,
observamos que el aumento de tamaño del cerebro no se
debía a un aumento en el grosor de la corteza cerebral, sino a
un aumento en el área de la corteza. El área de la
corteza se había expandido tanto que comenzó a plegarse
sobre sí misma y a generar surcos y protuberancias que evocan a
los sulci y gyri de animales superiores”.
Luego, Chenn y Walsh investigaron por qué los ratones
desarrollaban cerebros más grandes. Sabían que
había por lo menos tres explicaciones posibles: el aumento se
podría deber a una división celular más
rápida; podría estar causado por una reducción en
la muerte celular programada normal — llamada apoptosis— que
ocurre durante el desarrollo del cerebro; o podría deberse a un
aumento en el número de células progenitoras que
continuaron multiplicándose antes de madurar.
Sus detallados estudios de las células cerebrales de los
ratones transgénicos confirmaron que el aumento en el
tamaño del cerebro era causado por la superproducción de
las células progenitoras. “Este estudio es importante
porque nos ayuda a comprender mejor cómo hace la catenina-β
para regular la decisión de las células de continuar
dividiéndose o de dejar de hacerlo”, dijo Walsh. “Y
en segundo lugar, el estudio demuestra cómo con un interruptor
metabólico simple, la naturaleza podría incrementar el
tamaño de la corteza cerebral, pero conservando su arquitectura
relativamente normal”.
Chenn acentuó, sin embargo, que sigue siendo incierto si el
aumento del tamaño cortical incrementa la inteligencia.
“Sin realizar auténticos estudios funcionales, no podemos
realmente concluir que estos ratones funcionen a un nivel
neurológico superior”, dijo. “Sin embargo,
observamos la expresión de una variedad de marcadores de
diferenciación celular. De estos estudios, podemos decir que el
patrón de distribución de la expresión de estos
marcadores se preserva en los animales transgénicos. De este
modo, su tejido cerebral no es desordenado como un tumor y, en hecho,
mantiene un patrón de diferenciación relativamente
ordenado”.
Aunque el patrón de diferenciación celular
parecía normal, “estos animales no eran sanos”, dijo
Chenn. “No sobreviven al nacimiento y no estamos seguros del
motivo. Por lo tanto, éste es sólo el primer paso hacia
la comprensión de cómo se puede aumentar el tamaño
cerebral. Estamos seguros de que el aumento del tamaño cerebral
a lo largo de la evolución requiere más elementos que
sólo cambios en un gen”. La implicancia científica
principal publicada en el artículo, dijo Chenn, es que el
epitelio embrionario desempeña una función en la
diferenciación celular.
Según Walsh, sus resultados plantean algunos interrogantes
interesantes para estudios futuros. “Nos gustaría
determinar si la catenina-β regula, en realidad, el tamaño
de la corteza cerebral, analizando la proteína en especies
diferentes que tengan cortezas de distintos tamaños.
También, podríamos explorar si existen mutaciones en
catenina-β asociadas a enfermedades humanas, en las cuales la
corteza cerebral es demasiado grande o demasiado pequeña
–respectivamente conocidas como macrocefalia y
microcefalia–”.
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