12 de octubre de 2001
Nuevas pistas sobre la ramificación del cáncer de colon
Unos investigadores han descubierto un gen que parece permitir que
los tumores de colon se ramifiquen a otras partes del cuerpo, mediante
un proceso llamado metástasis. El gen codifica para una enzima
que puede ser central en el proceso metastásico, lo que sugiere
la posibilidad de que la enzima pueda ser blanco de ataque para drogas
que bloqueen las ramificaciones de los cánceres de colon. La
metástasis es la causa primaria de la muerte por cáncer
de colon.
En un artículo publicado en Internet en la edición de
Science del 12 de octubre de 2001, el investigador del Instituto
Médico Howard Hughes, Bert
Vogelstein, y sus colegas en el Centro de Oncología de la
Universidad Johns Hopkins publicaron la identificación del gen,
llamado PRL-3.
“Este gen está expresado en niveles muy bajos o imperceptibles en el epitelio normal del colon. Estaba expresado en niveles bajos en los primeros estadios de la neoplasia colorrectal. Y su expresión era claramente mucho mayor en las lesiones metastásicas del hígado”.
Bert Vogelstein
Los investigadores identificaron a PRL-3 después de
desarrollar un perfil de expresión génica en
células que microdisecaron a partir de cánceres que
habían hecho metástasis al hígado. El perfil
genético fue desarrollado usando SAGE (análisis serial de
expresión génica, por sus siglas en inglés),
técnica inventada por los investigadores para determinar el
nivel de expresión génica. Para realizar el SAGE se
utiliza la enzima transcriptasa reversa, mediante la cual se produce
ADN complementario a partir del ARN mensajero (ARNm) derivado de las
células en estudio. Luego el ADN se corta en una posición
definida, creando una “etiqueta” de identificación
única que corresponde a un solo gen. Los investigadores pueden
entonces analizar el número de etiquetas presentes en su muestra
y deducir cuánto ARNm hay para cada gen –una medida de la
actividad génica—.
Vogelstein dijo que los análisis iniciales que el grupo hizo
sobre la expresión génica en el tejido metastásico
generaron resultados confusos. “Cuando tomamos inicialmente
lesiones metastásicas de pacientes, purificamos el ARN y luego
miramos sus perfiles de expresión génica, encontramos que
muchos de los transcriptos [del gen] derivaban claramente de
células no-neoplásicas”, dijo. “El problema
es que los tumores están compuestos de múltiples tipos de
células; no sólo de células neoplásicas.
Las metástasis hepáticas de los cánceres de colon
contienen tanto tejido estromático de sostén, como
células inflamatorias y células hepáticas
normales”, dijo.
Los investigadores inventaron un procedimiento de
purificación que les permitió aislar sólo las
células metastásicas. Esta técnica implicaba la
separación de las células basándose en su
atracción a un anticuerpo específico contra las
células epiteliales colorrectales presentes en el tejido
hepático, que constituyen las células cancerosas
metastásicas. “Una vez que hicimos esta
separación”, dijo Vogelstein, “los patrones de
expresión génica se hicieron mucho más claros y
confiables”.
El análisis SAGE de estas células aisladas
reveló 38 transcriptos génicos que parecían estar
enriquecidos en las células metastásicas, indicando que
eran activados durante la metástasis. Aunque todos los genes
estaban elevados en algunas de las lesiones metastásicas, si se
los compara con el epitelio colorrectal normal y con los
cánceres no-metastásicos, sólo uno, llamado
PRL-3, estaba sobreexpresado de forma consistente.
“Nos sorprendió y complació que varios de los
transcriptos estuvieran sobreexpresados en muchas
metástasis”, dijo Vogelstein. “Y fue particularmente
llamativo que este gen, PRL-3, pareciera estar tan
constantemente sobreexpresado”.
Vogelstein y sus colegas estaban especialmente interesados en
PRL-3 porque codifica para una enzima. “La mayoría
de los genes implicados en tumores sólidos son genes supresores
de tumores, cuyas actividades se inactivan durante la formación
del tumor. Las proteínas codificadas por estos genes no son
buenos blancos de ataque de posibles drogoterapias porque las drogas
generalmente inhiben actividades enzimáticas. No se puede
inhibir una actividad que no está presente en la célula
tumoral porque ha sido inactivada. Por otra parte, no hay muchas
enzimas que se haya demostrado estén sobreexpresadas en
cánceres de una forma patogénica y relacionada con la
metástasis”, dijo Vogelstein. PRL-3 codifica para
una tirosina fosfatasa, enzima que probablemente controle la actividad
de otras proteínas quitándoles fosfatos.
Cuando los científicos cuantificaron el nivel de
expresión de PRL-3 en tejidos normales, no-metastásicos y
metastásicos, encontraron diferencias claras. “Este gen
está expresado en niveles muy bajos o imperceptibles en el
epitelio normal del colon”, dijo Vogelstein. “Estaba
expresado en niveles bajos en los primeros estadios de la neoplasia
colorrectal. Y su expresión era claramente mucho mayor en las
lesiones metastásicas del hígado”.
Es importante resaltar que los científicos también
pudieron comparar la expresión de PRL-3 en el epitelio
normal, en cánceres primarios y en lesiones metastásicas
de los mismos pacientes. Tal comparación elimina las posibles
diferencias engañosas que surgen cuando se comparan tejidos de
diversos pacientes. “En cada uno de los seis casos estudiados, la
expresión de PRL-3 era bastante mayor en las
metástasis que en el tumor primario”, dijo Vogelstein.
Los científicos también descubrieron que los mayores
niveles de expresión de PRL-3 que midieron estaban
asociados en unos pocos casos a un proceso conocido como
amplificación génica –en la cual la
sobreexpresión de un gen es causada por un gran aumento en el
número de las copias del gen–. La amplificación
génica es un mecanismo característico por el cual la
sobreexpresión de genes reguladores del crecimiento tiene lugar
en los cánceres humanos.
“El descubrimiento de que este gen no sólo estaba
sobreexpresado sino también amplificado, proporcionó una
evidencia muy fuerte de la causalidad de este gen en el proceso
metastásico”, dijo Vogelstein.
Según Vogelstein, ahora los científicos
buscarán las funciones bioquímicas y fisiológicas
de PRL-3 en la metástasis del cáncer de colon. Una
de las metas de los estudios futuros será iniciar una
búsqueda para moléculas que inhiban la función
fosfatasa de PRL-3 y descubrir si esta inhibición impide la
metástasis.
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