23 de abril de 2001
Investigadores descubren el gen humano que podría producir el receptor del sabor dulce
Dos grupos de investigación conducidos por investigadores del
Instituto Médico Howard Hughes (HHMI) han identificado
independientemente un gen humano que codifica para lo que sería
un receptor para compuestos dulces. Los investigadores dicen que el
descubrimiento del gen, que es expresado por las células
gustativas de la lengua, abre una vía de investigación
importante que puede ayudar a responder interrogantes fundamentales,
como el mecanismo por el cual el cerebro percibe el sabor dulce y por
qué moléculas con estructuras químicas
dramáticamente distintas tienen sabor dulce. El descubrimiento
del candidato para el receptor del sabor dulce se suma a un repertorio
de receptores recientemente descubiertos, los que se piensa
estarían implicados en la percepción del sabor amargo y
del umami.
El descubrimiento del gen candidato para el receptor del sabor
dulce, llamado T1r3, fue divulgado en un artículo
publicado en el número de mayo de 2001 de la revista Nature
Neuroscience por la investigadora del HHMI, Linda Buck y sus colegas
en la Facultad de Medicina de Harvard; y en un artículo
publicado en el número de mayo de 2001 de la revista Nature
Genetics por el investigador del HHMI, Robert F. Margolskee
y sus colegas en la Facultad de Medicina Monte Sinaí de la
Universidad de Nueva York.
Los receptores del gusto son proteínas que se encuentran en
la superficie de las células de las papilas gustativas y se unen
a productos químicos específicos. Cuando el producto
químico apropiado activa un receptor gustativo, éste
inicia una cascada de eventos moleculares que culminan con la
percepción del sabor por parte del cerebro.
El punto de partida de ambos grupos de investigación fue el
locus Sac del genoma de ratón —una región
del cromosoma 4 de ratón que se sabe gobierna la preferencia por
sustancias de sabor dulce—.
“Se sabía que el locus Sac de ratones era el
determinante más importante para distinguir cepas
‘catadoras’ de ratones que preferían soluciones
azucaradas de cepas “no catadoras” que no preferían
una solución azucarada en lugar de agua”, dijo Margolskee.
“Pero no sabíamos si el locus Sac era un gen,
múltiples genes o un elemento de control
génico”.
El grupo de Margolskee se basó en estudios anteriores
realizados por Alexander Bachmanov y Gary Beauchamp, del Centro Monell
Chemical Senses, que habían restringido la localización
del locus Sac a una pequeña región del cromosoma
ubicada cerca de un marcador conocido. Una vez que el equipo de
Margolskee localizó el marcador homólogo en el ADN
humano, “juntamos una región de alrededor de un
millón de pares de bases de ADN alrededor de ese marcador,
usando secuencias humanas terminadas y secuencias humanas de alto
rendimiento sin terminar”, dijo Margolskee. De hecho, dado que la
secuencia del genoma humano de esa región todavía no
había sido terminada, los mismos científicos tuvieron que
encajar las piezas, como si se tratara de un rompecabezas, para crear
una región de búsqueda organizada.
Dentro de esta secuencia contigua del genoma humano, los
investigadores descubrieron numerosos genes. Pero sólo uno de
ellos codificó para una proteína que encajaba en su
hipótesis de trabajo, que suponía que el producto del gen
Sac debía ser un componente de transducción de
señales tal como un receptor acoplado a proteína-G (GPCR,
por sus siglas en inglés).
Buck y sus colegas utilizaron una metodología distinta para
buscar un GPCR cerca del locus Sac. “Primero determinamos
dónde estaba la región que correspondía al locus
Sac de ratón en los seres humanos y buscamos los genes
que codificaban para receptores acoplados a proteína-G en esa
región”, dijo Buck. “En la base de datos del genoma
humano completo, no encontramos nada, pero en la base de datos del
bosquejo de la secuencia, encontramos un segmento de ADN que encajaba
en esa región, y que tenía un gen que codificaba para lo
que parecía ser un GPCR”. Los estudios de Buck y sus
colegas revelaron que el gen estaba relacionado con genes similares
previamente identificados, llamados T1r1 y T1r2, que
habían sido encontrados en las células gustativas pero
cuya función en la recepción del sabor era desconocida.
T1r1 y T1r2 habían sido identificados previamente
por el investigador del HHMI, Charles Zuker, de la
Universidad de California, en San Diego, y Nicholas Ryba de los
Institutos Nacionales de la Salud.
Los grupos de Buck y Margolskee llamaron T1r3 al producto potencial
del gen para el receptor del sabor dulce, por “miembro 3 de la
familia 1 del receptor del sabor”.
“Este receptor sobresalía como fuerte candidato para
ser el producto del gen Sac y para ser un receptor del sabor
dulce, debido a su semejanza con T1r1 y T1r2”, dijo
Margolskee. Además, la proteína T1r3 tiene un gran lazo
extracelular que sobresale de la membrana celular, tal cual
sería requerido para un receptor que habría evolucionado
para unir las grandes moléculas dulces de carbohidratos, dijo
Margolskee. Notablemente, los estudios de la expresión de
T1r3 que ambos grupos realizaron confirmaron que el gen era
expresado selectivamente en las membranas de las células
gustativas y no en otras células en la lengua ni en otra parte
en el cuerpo.
“Esta proteína está físicamente en las
células gustativas que es donde debería estar si fuera la
proteína Sac”, dijo Margolskee. “Y dentro de las
células gustativas, se encuentra en la membrana apical, que es
donde un receptor del sabor dulce debería estar”.
Ambos equipos de científicos habían predicho que el
gen T1r3 presentaría diferentes secuencias entre los
ratones catadores que preferían el sabor dulce y los ratones no
catadores a los que el sabor dulce les era indiferente. Y, en efecto,
encontraron tales diferencias entre las secuencias de los genes de las
cepas, lo que comprobaba la función del gen en la
percepción del sabor dulce. En un modelo molecular de la
estructura de T1r3, Margolskee y sus colegas identificaron una
secuencia específica de aminoácidos en la proteína
T1r3 del no catador, la que se predice agrega un nuevo grupo
carbohidrato en una porción del receptor que sería
crítica para su función.
En un descubrimiento que sugería cómo moléculas
muy diferentes podrían activar la sensación dulce, Buck y
sus colegas encontraron que la mayoría de las células de
las papilas gustativas de ratón que expresaban T1r3
también expresaban T1r2.
“Encontramos a la coexpresión de estos dos genes
extremadamente intrigante”, dijo Buck. “Implica que
células gustativas individuales probablemente reconozcan al
menos dos sabores. Puede que funcionen independientemente como
receptores gustativos; o las proteínas receptoras pueden
interactuar formando varias combinaciones que posibilitan el
reconocimiento de distintos edulcorantes”.
Buck y Margolskee—cuyos laboratorios se encuentra explorando
la función molecular del candidato para el receptor del sabor
dulce—enfatizan que tal trabajo podría tener beneficios
clínicos importantes.
“Un gran porcentaje de personas en los Estados Unidos y en
otros países occidentales tiene exceso de peso. Y los
edulcorantes artificiales usados en la actualidad para tratar de
controlar el peso no son buenos imitadores del sabor dulce
natural”, dijo Margolskee. “Hasta ahora, el desarrollo de
esos edulcorantes ha sido azaroso; pero si entendiéramos el
receptor del sabor dulce y su mecanismo de unión,
podríamos diseñar una molécula de edulcorante que
encajaría perfectamente y sería un millón de veces
más potente que el azúcar, y al mismo tendría el
mismo dulzor que el azúcar natural”.
“Además, la pérdida del sentido del gusto es un
problema importante en la calidad de vida de los ancianos, y puede
contribuir a la desnutrición”, dijo Margolskee. “Si
se pudiera realzar la actividad de los receptores gustativos, como los
del azúcar y los aminoácidos, se podría ayudar a
pacientes con problemas nutricionales”.
Buck enfatizó que la identificación del receptor del
sabor dulce ofrece una vía importante para explorar cómo
el cerebro procesa la información del gusto. “Si se tienen
genes que codifican para receptores que distinguen sabores particulares
tales como el dulce del amargo, se pueden utilizar esos genes como
herramientas para visualizar lo que sucede dentro del cerebro. Por
ejemplo, ¿hay un lugar dulce en el cerebro, un lugar amargo o un
lugar agrio?” Además, los investigadores podrían
explorar si los sentidos del olfato y del gusto—que por mucho
tiempo se ha sabido funcionan conjuntamente—comparten circuitos
neuronales.
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