21 de septiembre de 2001
Nueva vía ayuda a comprender los ritmos circadianos
Se ha demostrado que un gen involucrado en la enfermedad nerviosa
humana neurofibromatosis tipo 1 desempeña una función
importante en la vía bioquímica que trasmite
información crucial sobre el reloj circadiano a varias partes
del cuerpo.
Los ritmos circadianos, patrones de actividad que ocurren en un
ciclo de 24 horas, son reguladores biológicos importantes en
virtualmente todas las criaturas vivientes. En seres humanos y otros
animales, el reloj circadiano interno del cerebro regula los ciclos del
sueño y la vigilia, así como temperatura corporal, la
presión arterial y la liberación de varias hormonas
endocrinas.
“Se sabe muy poco sobre cómo se comunica el reloj circadiano con el resto del organismo. Creemos que este trabajo representa un paso significativo hacia la comprensión de esa comunicación”.
Amita Sehgal
En un artículo publicado en el número del 21 de
septiembre de 2001, de la revista Science, la investigadora del
Instituto Médico Howard Hughes, Amita Sehgal y sus colegas Julie
A. Williams, Henry S. Su, Andre Bernards y Jeffrey Field informaron que
la proteína producida por la versión del gen
neurofibromatosis-1 (Nf1) en la mosca de la fruta,
relaciona a la maquinaria circadiana del cuerpo con otras
células gobernadas por los ritmos circadianos. Los
científicos encontraron que la proteína expresada por el
gen Nf1 parece regular al interruptor celular MAP quinasa.
Según los investigadores, los resultados revelan una nueva
faceta del sistema de control circadiano. “Se sabe muy poco sobre
cómo se comunica el reloj circadiano con el resto del
organismo”, dijo Sehgal, quien se encuentra en la Facultad de
Medicina de la Universidad de Pensilvania. “Creemos que este
trabajo representa un paso significativo hacia la comprensión de
esa comunicación. Ahora no sólo tenemos un componente
sino toda una vía que parece estar mediando señales
provenientes del reloj”.
Los científicos comenzaron a estudiar la función de
NF1 en la maquinaria del ritmo circadiano porque evidencias anteriores
de otros laboratorios implicaban a una señal afectada por NF1,
llamada proteína quinasa A, en vías del ritmo circadiano
de moscas. Posteriormente, Sehgal y sus colegas también se
interesaron cuando supieron de informes de clínicos que
decían que algunos pacientes con neurofibromatosis tipo 1
desarrollan trastornos en el sueño.
Nf1 es un gen supresor de tumores, y pacientes con mutantes
no funcionales del gen Nf1 presentan manchas marrón claro
en la piel y tumores benignos que resultan del crecimiento nervioso
anormal. El trastorno está presente en cerca de uno de cada
3.000 recién nacidos.
Sehgal obtuvo las moscas mutantes con versiones no funcionales de
Nf1 del coautor Andre Bernards del Cancer Center del
Massachusetts General Hospital. Al seguir los ritmos circadianos de las
moscas mutantes, Sehgal y sus colegas encontraron que, en efecto, esos
ritmos estaban interrumpidos.
“Así que para cerciorarse de que esta arritmia fuera
debido a la ausencia del gen Nf1, y no de algún otro
factor, realizamos experimentos para ver si podríamos establecer
ritmos normales en estas moscas insertando transgenes
Nf1”, dijo Sehgal. “Y, de hecho, demostramos que
podíamos restaurar el ritmo normal”. Experimentos
adicionales de los investigadores establecieron que el resto de la
maquinaria del reloj circadiano de las moscas mutantes—gobernada
por proteínas producidas por los genes per y tim—funcionaba
normalmente, indicando claramente que Nf1 es un elemento de
control del reloj circadiano.
Las moscas mutantes presentaban otras características
asociadas a la neurofibromatosis, como tamaño pequeño y
problemas de aprendizaje. En moscas, estos problemas se pueden
corregir, o “rescatar”, activando a la proteína
quinasa A.
“Sin embargo, encontramos que la capacidad de la
proteína quinasa A para rescatar la anormalidad en el ritmo
circadiano no era tan buena como lo era para otros
comportamientos”, dijo Sehgal. “Eso nos sugirió
definitivamente que la proteína quinasa A no era el único
elemento de la vía de Nf1”. Sehgal y sus colegas
sabían que otros grupos de investigación habían
demostrado en mamíferos que otro interruptor celular, llamado
MAP quinasa, tenía una función en la vía de
NF1.
“Así que cuando introdujimos las mutaciones que
afectaban la vía de la MAP quinasa, ya sea regulando por aumento
o por disminución, todas las moscas se comportaron como se
esperaría lo hagan si NF1 realizara la
señalización a través de la MAP quinasa”,
dijo Sehgal.
Sehgal dijo que los resultados que su laboratorio obtuvo con
Drosophila son importantes porque harán que la mosca
mutante en Nf1 sea un modelo útil para el estudio de la
neurofibromatosis. “Parte de la razón por la que este
trabajo es de interés para la comunidad científica que
investiga la neurofibromatosis es que valida el modelo mosca”,
dijo. “Una de las preocupaciones acerca del modelo mosca era que
la vía de señalización parecía ser
diferente que en los seres humanos, porque involucraba a PKA en lugar
de a la MAP quinasa. Sin embargo, hemos encontrado que para los efectos
en el ritmo circadiano, la vía de señalización
parece ser la misma.
“De este modo, el trabajo realizado en moscas Nf1, en
términos de vías de señalización,
podría resultar ser más relevante para nuestra
comprensión de la neurofibromatosis en seres humanos, porque
ahora sabemos que están involucradas las mismas vías de
señalización”.
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