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24 de marzo de 2000
La secuenciación del genoma de Drosophila se ha terminado
La mosca de la fruta común, Drosophila melanogaster,
ha sido el caballito de batalla de los laboratorios de biología
y genética durante los últimos 90 años.
Actualmente, el genoma completo de Drosophila ha sido
secuenciado gracias a la colaboración que involucra a
investigadores del grupo del proyecto genoma de Drosophila,
dirigidos por el vicepresidente del Instituto Médico Howard
Hughes (HHMI), Gerald Rubin, en la Universidad de California, en
Berkeley, y a los investigadores dirigidos por J. Craig Venter en Celera Genomics Corporation.
La secuencia del genoma de Drosophila fue publicada en el
número del 24 de marzo de 2000, de la revista Science.
Los investigadores informan que han secuenciado entre el 97 y el 98 por
ciento del genoma y, quizás, el 99 por ciento de los 13.600
genes estimados. Los datos de la secuencia estarán disponibles
para los científicos de todo el mundo a través del
Genbank, base de datos de secuencias genéticas de los Institutos
Nacionales de la Salud.
“Si se les da a las personas las herramientas eficaces para deducir de las funciones de los genes, el trabajo se puede hacer de forma masiva y paralela”.
Gerald M. Rubin
En un editorial que acompaña al artículo en
Science, Thomas Kornberg, de la Universidad de California, en
San Francisco, y el investigador del HHMI en la Universidad de
Stanford, Mark
Krasnow, informan que la secuencia de Drosophila será
un "recurso crítico" para la investigación en
genética, biología y medicine.
Con el correr de los años, Drosophila ha sido uno de
los sistemas modelo más influyentes para los genetistas. "La
conservación de los procesos biológicos entre moscas y
mamíferos, amplía la influencia de Drosophila para
la salud humana", escriben Kornberg y Krasnow. "Cuando se aísla
el homólogo de Drosophila de un gen mamífero
importante pero mal entendido, se puede aplicar a su
caracterización todo el arsenal de técnicas
genéticas del sistema Drosophila".
El proyecto de secuenciación de Drosophila fue
iniciado en 1991 cuando Rubin y el investigador del HHMI en la
Institución Carnegie, Allan
Spradling decidieron, dice Rubin, que era el momento correcto para
comenzar un proyecto del genoma de la mosca. En mayo de 1998, el Proyecto Genoma de Drosophila de
Berkeley llevaba uno de los tres años de subsidio del NIH y
se había terminado de secuenciar el 20 por ciento, y en ese
momento Venter le propuso a Rubin lo que llama Rubin llama "una oferta
demasiado buena para rechazar".
Venter proponía que su compañía recién
formada, Celera, secuenciara el genoma de Drosophila gratis,
utilizando una polémica técnica polémica conocida
como "whole genome shotgunning". La técnica requiere que el ADN
de Drosophila se reparta en tres millones de clones al azar, con
los extremos cohesivos. Estos clones son, entonces, secuenciados por
máquinas de secuenciación de ADN automatizadas; en
Celera, unos 300 secuenciadores, cada uno de un costo de 300.000
dólares. Entonces, una poderosa estructura computacional se pone
en marcha para montar la secuencia completa del genoma, en un proceso
similar a la reconstrucción de un rompecabezas.
Venter formó Celera con el respaldo de PE Corporation (antes
conocida como Perkin Elmer Corporation), que produce las
máquinas de secuenciación de ADN, para la aventura
comercial de secuenciar el genoma humano para el 2001, varios
años antes de la fecha proyectada para la terminación por
el Proyecto Genoma Humano internacional. A pesar de que Venter
prometía que los datos estarían a disposición de
los investigadores, también apostaba a que Celera podría
hacer dinero licenciando a la industria farmacéutica para que
mire, anticipadamente, los datos de la secuenciación.
El genoma de Drosophila, dice Mark Adams, vicepresidente de
Celera para los programas genómicos, sería "una prueba
del precepto" de la estrategia de "whole genome shotgun".
"Parecía una buena idea hacer un organismo de tamaño
mediano, en el cual había un gran interés
científico", dice, "y en el cuál ya hubiera mucha buena
información disponible en términos de datos de mapas y de
secuencias, que podíamos utilizar para validar la
estrategia".
A pesar de que Rubin dice que tenía cierta
preocupación a cerca del trabajo con Celera, de todas formas,
estaba encantado con la propuesta. "Cualquiera que me ayudara a
conseguir la secuencia de Drosophila, era mi amigo", dice Rubin.
"Ofrecían hacer todo este trabajo en colaboración y no
esperaban recibir ningún dinero por el mismo".
"Celera comenzó la secuenciación en el pasado mes de
abril y terminó de recoger de los datos en bruto, a principios
de septiembre. "Desde entonces", dice Rubin, "hemos estado poniendo
todas las piezas juntas, lo cual no es trivial. Es el gran
desafío de la metodología de "whole genome shotgun".
El genoma terminado ya parece ser notablemente revelador. De los 289
defectos genéticos que se sabe causan enfermedades en seres
humanos, dice Rubin, han encontrado homólogos en
Drosophila para el 60 por ciento, y para el 70 por ciento de los
genes implicados en muchos cánceres humanos. Entre los genes que
se han identificado ya están los homólogos en
Drosophila de los genes implicados en la enfermedad de
Parkinson, y el homólogo de Drosophila, buscado por mucho
tiempo, del gen supresor tumoral p53, que está involucrado en un
sinnúmero de cánceres humanos.
La mayor sorpresa que surgió del proyecto de
secuenciación de Drosophila, dice Rubin, es que las
moscas tienen solamente el doble número de genes de levaduras.
"Una levadura es un hongo simple, una única célula", dice
Rubin, "pero las moscas sólo necesitan el doble de los genes
para hacer un animal que puede volar sin estrellarse contra las
paredes, que tiene tejidos, nervios, músculos, memoria y otras
clases de comportamientos complicados como ritmos circadianos. El
mensaje que nos deja es que la complejidad más alta en animales
como moscas y seres humanos surge sin necesitad de agregar muchas
nuevas piezas. Se pueden construir con las mismas partes; con
más de las mismas partes organizadas; organizado las piezas de
la misma manera que un superordenador, se puede construir a partir de
un manojo de PCs de escritorio conectadas en paralelo".
Rubin ve que el genoma cambia drásticamente el paso de su
investigación. Con menos de 15.000 genes en Drosophila y
unos 5.000 investigadores trabajando en el organismo en todo el mundo,
dice, "eso es un ser humano por cada tres genes. Si se les da a las
personas las herramientas eficaces para deducir de las funciones de los
genes, el trabajo se puede hacer de forma masiva y paralela". Por otra
parte, la secuencia completa de Drosophila le permite a los
investigadores ver una multiplicidad de genes simultáneamente
para entender las complejas vías de transdución de
señales que regulan los procesos celulares. "Allí es
donde el proyecto del genoma, realmente, entra en juego", dice. "Nos
permite conocer todos los genes, de forma tal que podemos mirarlos a
todos de una vez y ver qué están haciendo".
En el Hospital Princess Margaret, en Toronto, el investigador Tak
Mak dice que ha estado trabajando para entender las vías de
transducción de señales implicadas en la formación
del cáncer. "La forma más fácil de entenderlas
sería una cierta clase de examen genético". Como
resultado, ha dedicado recientemente un tercio de su laboratorio a la
genética de Drosophila, en anticipación a la
publicación de la secuencia. "Hará que la genética
de Drosophila sea relativamente sencilla", dice.
La siguiente pregunta es si la técnica de "whole genome
shotgun" funcionará de una forma tan impresionante para el
genoma humano. Adams, de la compañía Celera, dice que el
trabajo de Drosophila es obviamente alentador y que ha comenzado
el trabajo de secuenciación humana, y dice que debiera "comenzar
a parecerse a un genoma" hacia el final del año. Rubin dice, "en
Drosophila funcionó mejor de lo que la mayoría de
la gente esperaba. Pienso que funcionará para los seres humanos.
No obstante, los problemas son más complejos para los seres
humanos, así que tendremos que esperar y ver que sucede".
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