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07 de julio de 2000
Estudios en moscas relacionan a tres genes con el crecimiento epitelial maligno
Investigadores en el Instituto Médico Howard Hughes (HHMI) en
la Facultad de Medicina de Harvard han descubierto que tres genes de la
mosca de la fruta, que presentan contrapartes cercanas en
células humanas, son parte de la maquinaria que gobierna el
crecimiento y la ordenada disposición de las células
epiteliales. En seres humanos, la pérdida de tal orden es un
rasgo distintivo de tumores malignos e invasivos de la piel, del pecho,
del colon y de otros tejidos.
Dado que las funciones de las contrapartes humanas de los genes de
la mosca siguen siendo desconocidas, los investigadores suponen que la
exploración de los genes humanos podría llevar a una
comprensión importante sobre cómo surgen los tumores en
las células epiteliales.
En un artículo en el número del 7 de julio de 2000, de
la revista Science, el investigador del HHMI, Norbert Perrimon y sus
colegas en la Facultad de Medicina de Harvard, David Bilder y Min Li
informan que los genes de Drosophila, Garabato (Scrib,
por sus siglas en inglés), Lava gigante letal
(Lgl, por sus siglas en inglés) y Discos grandes
(Dlg, por sus siglas en inglés), parecen ser parte de una
vía genética que hace que las células epiteliales
crezcan ordenadamente formando láminas de una sola capa de
células. En seres humanos, las células epiteliales se
encuentran en una diversidad de tejidos, como los que componen la piel,
el pecho y los intestinos.
En estudios anteriores, Perrimon y sus colegas descubrieron que una
mutación genética produjo orificios en la cubierta
externa, o cutícula, de los embriones de la mosca. Llamaron al
gen Garabato porque parecía que la cutícula
había sido garabateada por un niño. Al examinar
más detenidamente, los investigadores encontraron que las
células epiteliales que conforman la cutícula
habían perdido su organización en láminas y su
polaridad, término utilizado para describir la
orientación global de una célula. En las células
epiteliales, la polaridad se establece durante el desarrollo y
determina qué superficies de las células miran hacia
fuera y cuales miran hacia el interior.
"Una vez que demostramos que Scrib era requerida para las
superficies de los epitelios embrionarios, pasamos a observar su
función en los otros epitelios de la mosca", dijo David Bilder,
becario postdoctoral en el laboratorio de Perrimon y primer autor del
artículo de Science. "Cuando hicimos mutaciones en las
células foliculares-un segundo tipo de epitelio-vimos defectos
muy similares a los observados en los epitelios embrionarios",
dijo.
"Sorprendentemente, cuando los investigadores observaron un tercer
tipo de epitelio, el disco imaginal, encontraron que el epitelio no
sólo estaba interrumpido sino que las células del
interior de este tejido habían sobrecrecido masivamente. "Los
epitelios mutantes se habían vuelto sólidos, como masas
tumorales de células sobrecrecidas", dijo Bilder. "La
pérdida de la arquitectura celular en los discos imaginales-que
normalmente son estructuras planas como discos-transformó a los
discos en una masa celular e hizo que las células proliferaran
excesivamente".
Con estos indicios de que Scrib desempeñaba una
función clave en la organización epitelial, los
investigadores comenzaron una búsqueda para otros genes con una
función similar. Perrimon y sus colegas encontraron dos genes,
Lgl y Dlg, que mostraban efectos sobre la
organización de los epitelios embrionarios y foliculares de
moscas, de la misma manera que lo hacía Scrib. A pesar de
que "Lgl y Dlg han sido estudiadas por décadas porque hacen que
las células del disco imaginal proliferen excesivamente", dijo
Bilder, "no se comprende muy bien cómo la pérdida de su
función produce la proliferación excesiva que se
observa".
Cautivados por las funciones similares de los tres genes en la
arquitectura epitelial, los investigadores intentaron determinar si
eran componentes de la misma vía regulatoria. Utilizaron una
metodología llamada interacción génica, para
reducir levemente los niveles de dos de los genes al mismo tiempo. Si
los dos genes no tuvieran nada que ver el uno otro, la mosca no
sería afectada substancialmente. Pero si los genes fueran parte
de la misma vía, una mayor mutilación de la vía
exacerbaría el efecto. "Es como si en un automóvil uno
tiene poca batería y un caño de escape dañado, el
coche todavía funciona muy bien porque el motor y el caño
de escape no son parte del mismo sistema", dijo Bilder. "Pero si se
tiene poca batería y las bujías débiles, el
automóvil no arrancará porque hay dos malfuncionamientos
en el sistema eléctrico, la vía que gobierna la
ignición. Estas pruebas demostraron que los tres genes
actúan conjuntamente para hacer que las células
epiteliales crezcan normalmente.
Para comenzar a entender cómo las proteínas producidas
por los tres genes pueden trabajar conjuntamente, los investigadores
exploraron en qué lugar de la célula se concentraban las
proteínas. Estos estudios-que comprenden la mutación de
los genes y la observación de los efectos sobre la
localización de las proteínas-indican que las
proteínas Scrib y Dlg pueden actuar conjuntamente en la membrana
de la célula para reclutar a la proteína Lgl del
citoplasma. Actualmente, Perrimon y Bilder están explorando
estos mecanismos más detalladamente.
A pesar de que los genes de la mosca sí tienen parientes
cercanos humanos, probablemente sea mucho más complicado
entender la función de los genes humanos que la función
de los de moscas, dijo Bilder. "La mayoría de las
proteínas de la mosca tienen múltiples homólogos
humanos, a menudo con redundancia funcional", dijo. "De esta manera, a
pesar de que estos genes tienen efectos muy dramáticos cuando
están mutados en moscas, tales efectos podrían ser
más sutiles en seres humanos".
Bilder hizo notar que la simplicidad relativa de los genes de la
mosca y de sus efectos pueden ofrecer enseñanzas útiles
para la aplicación en seres humanos. "Los tumores de
Drosophila no son de ninguna manera idénticos a los
tumores humanos", enfatizó. "No obstante, los tumores de la
mosca comparten un número notable de características con
los tumores malignos humanos, como proliferación excesiva,
pérdida de la arquitectura celular, deficiencia para responder a
las señales para diferenciarse y capacidad de invadir otros
órganos". Los investigadores esperan que sus estudios en moscas
ayuden a los científicos y a los clínicos que estudian el
cáncer humano.
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