06 de diciembre de 2001
Transporte celular deficiente en la enfermedad de Alzheimer
Durante los últimos años, los científicos han
podido identificar algunos genes implicados en la enfermedad de
Alzheimer, pero recién han comenzado a reconstruir la
función que tienen las proteínas relacionadas con la
enfermedad de Alzheimer en la célula, y cómo causan la
enfermedad.
Actualmente, el investigador del Instituto Médico Howard
Hughes, Lawrence
Goldstein, y sus colegas en la Universidad de California, en San
Diego, publicaron en el número del 6 de diciembre de 2001, de la
revista Nature, que varias de estas proteínas
están involucradas en el transporte dentro de las células
nerviosas. En un informe relacionado que fue publicado en el
número del 8 de noviembre de 2001, de la revista Neuron,
el equipo de investigadores conducido por Goldstein demostró que
la interrupción del sistema de transporte causado por defectos
en estas proteínas puede provocar la muerte de las
células nerviosas.
“Históricamente, la comprensión de la función normal de las proteínas ha dado pistas importantes sobre las anomalías presentes en las enfermedades”.
Lawrence S. B. Goldstein
“Históricamente, la comprensión de la
función normal de las proteínas ha dado pistas
importantes sobre las anomalías presentes en las
enfermedades”, dijo Goldstein. “Hasta ahora esto ha sido
mucho menos útil para comprender las enfermedades
neurodegenerativas. Los neurólogos observan agregaciones de
proteínas en los cerebros enfermos, pero todavía hace
falta saber si la generación de los agregados de
proteínas causan la enfermedad per se”.
En los cerebros de los pacientes con enfermedad de Alzheimer, un
péptido llamado amiloide beta se acumula en áreas del
cerebro donde las células nerviosas mueren masivamente, lo que
lleva a la demencia progresiva. Goldstein y sus colegas estudiaron la
función de la proteína precursora de amiloide (PPA), que
da lugar a los agregados amiloideos anormales.
Usando neuronas de ratón como modelo, los científicos
demostraron que la PPA sirve como punto de unión para un motor
molecular llamado quinesina, que transporta paquetes de
proteínas desde el cuerpo principal al resto de la
célula. Este mecanismo de transporte celular es crucial para las
células nerviosas, que tienen la característica
única de enviar proyecciones, llamadas axones, que se alejan
varios centímetros del cuerpo principal de la célula para
inervar partes distantes del cuerpo. La comunicación en estas
células es como una llamada de larga distancia, explicó
Goldstein.
“Si uno piensa en el cuerpo de la célula como en una
sala de 15 metros, el axón podría extenderse hasta 300
kilómetros de distancia”, dijo. “La célula
tendría que enviar la carga a lo largo de estrechas
cañerías de 6 metros y mantenerse al tanto de todo lo que
sucede a lo largo de la ruta”.
Cuando algo falla en el proceso de transporte, a menudo la
célula no puede hacerle frente y enviar una señal de
auxilio que inicie la muerte celular. Goldstein y sus colegas
estudiaron este proceso y concluyeron que la PPA podría estar
involucrado en un proceso de señalización que lleva a la
muerte celular cuando se dañan las células nerviosas.
Además, los científicos descubrieron que otras dos
proteínas claves relacionadas con la enfermedad de Alzheimer,
beta secretasa y presenilina-1, se encuentran junto al PPA dentro del
paquete. Se piensa que beta-secretasa y presenilina-1 son las enzimas
principales que procesan al PPA y crean el péptido amiloide
beta. El haberlas encontrado juntas dentro de la célula sugiere
que el procesamiento de la PPA puede ser parte de una función
normal del transporte celular que, de alguna manera, se interrumpe en
la enfermedad de Alzheimer, dijo Goldstein.
Los científicos compararon el transporte celular en las
neuronas de ratones normales y mutantes, en los cuales faltaba la
proteína PPA. En las células nerviosas de los ratones
mutantes, encontraron que la PPA, la beta secretasa y otras cargas
celulares, además de la proteína motora quinesina,
permanecen principalmente en el cuerpo de la célula, sugiriendo
que cuando falta la PPA, se detiene el transporte normal de la
célula.
Los científicos también encontraron que el amiloide
beta y otra porción de la PPA, llamada C-terminal, se originan
en estos compartimientos dentro de las células vivas y dentro de
compartimientos aislados de células nerviosas. El C-terminal es
la porción de PPA a la que se une la molécula motora
quinesina. Goldstein y sus colegas encontraron que cuando las enzimas
cortan el C-terminal, se libera la quinesina y se interrumpe el proceso
de transporte. Estos resultados son parte de los primeros estudios que
demuestran que el amiloide beta se forma en compartimientos dentro de
las células nerviosas vivas.
Para complementar los estudios en ratón, los investigadores
estudiaron los efectos de varias mutaciones en el gen PPA de
moscas de la fruta. Según lo publicado en el artículo de
Neuron, el equipo de Goldstein demostró que el exceso de
PPA que contenía la región amiloide beta y el C-terminal
causaba muerte celular en las células nerviosas, pero la PPA que
sólo contenía amiloide beta no la causaba. Estos
resultados junto a la investigación de otros científicos
llevaron al equipo de Goldstein a concluir que el C-terminal puede
llevar una señal de muerte celular que puede iniciarse cuando
falla el transporte.
“Nuestros resultados sugieren que quizás el clivaje que
libera este pedazo de C-terminal, sea el que envía una
señal que retorna al cuerpo celular para iniciar la
muerte”, dijo Goldstein. “Es ciertamente una pista
interesante y tiene sentido en el contexto de que si una célula
es dañada, ésta debe poder enviar una señal al
núcleo”.
Los resultados también son consistentes con la
observación epidemiológica de que las personas que sufren
traumas cerebrales son más susceptibles a desarrollar la
enfermedad de Alzheimer, agregó Goldstein. Actualmente, los
investigadores están intentando aislar la señal de muerte
para realizar estudios adicionales.
A pesar de que Goldstein dice que los resultados no son definitivos,
sugiere que estudios como éstos debieran ayudar a clasificar
cuáles son los productos proteicos llevan a la muerte celular
que se observa en la enfermedad de Alzheimer.
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